Dünya, uzaylı bir ırk tarafından kuşatılmış durumda. Strogg sibernetik savaşçılar - mekanik bir çerçeve ve diğer türlerin ve medeniyetlerin sistematik bir şekilde yok edilmesinde tüketilen et tarafından stabilize edilen çürüyen vücut parçaları. Dünya'daki bir Strogg saldırısından kurtulmak için umutsuz bir girişimde, Dünya'nın en iyi savaşçılarından oluşan bir donanma savaşı ana gezegen Strogg'a götürmek üzere gönderilir. Dünyanın ilk saldırı gücü neredeyse anında yok edilir, ancak bir denizci üsse sızmayı, gezegensel savunma sistemlerini düşürmeyi ve Strogg'un kolektif beynini ve lideri Makron'u öldürmeyi başarır. Earth, Makron'un yok edilmesinin her şeyi sona erdireceğini varsaydı, ancak olmadı.

QUAKE II'nin kaldığı ve QUAKE 4'ün başladığı yer burası.

Strogg hızla yeniden toplanıyor. Bununla birlikte, Strogg’un gezegen savunması hala yok edildiğinden, Dünya'nın kuvvetleri tam ve nihai bir saldırı yapabilir. Bu sefer yalnız değilsin. Sen Matthew Kane'sin, Rhino Squad'ın seçkin bir üyesisin ve Dünya'nın bir sonraki işgal dalgasının bir parçasısın. Bir asker ordusu sizinle savaşıyor ve dünyalar arasındaki bu destansı ve destansı savaşta silah ve araçlardan oluşan bir cephane emrinizde.