Se trata de la escena bíblica conocida como la "Matanza de los Inocentes".
Cuando el Rey romano Herodes el Grande, en tiempos del nacimiento de Jesús, manda a matar a todos los niños judíos recién nacidos, para asegurarse de aniquilar al nuevo rey, al mesías, sobre el cual le habían advertido. Frente a este suceso el padre putativo de Jesús, José, toma a María y al niño y huyen a Egipto.
Según el relato, Belén fue diezmado al extremo, matando a todos los niños varones hasta 2 años.

La ejecución de la obra es impecable, las anatomías, el movimiento y la carga emotiva de los personajes están a un nivel sublime y es considerado uno de los cuadros más perfectos de la historia. Esta última afirmación viene apoyada por el precio que la obra alcanzó en 2001, el más caro hasta la fecha para un cuadro anterior al impresionismo: 49,5 millones de libras esterlinas, subastado en la Casa Sotheby's de Londres.